Beoordeeld: 20-11-2024
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van screening en behandeling van SOA’s bij zwangere vrouwen ter reductie van het aantal voeggeboorten?
Aanbeveling
Aanbeveling-1
Verricht geen routinematige screening op N Gonorrhoeae of Chlamydia trachomatis bij zwangere vrouwen in de algemene populatie, noch bij zwangere vrouwen met een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis omdat er geen bewijs is dat routinematige screening het aantal vroeggeboortes reduceert.
Ga in de algemene intake van een zwangere vrouw wel na of zij een verhoogd risico heeft op een SOA en overweeg dan testen, om nadelige effecten van deze infecties op de zwangerschap en neonaat te voorkomen.
Aanbeveling-2
Verricht geen screening op Trichomonas vaginalis bij asymptomatische zwangere vrouwen in de algemene populatie, noch bij zwangere vrouwen met een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis, vanwege het mogelijke verhoogde risico op vroeggeboorte bij behandeling met metronidazol.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er zijn geen studies gevonden die de zoekvraag beantwoordden over het effect van screening op SOA’s bij zwangere vrouwen ter preventie van vroeggeboorte.
In de literatuursearch die werd verricht naar aanleiding van deze PICO werd geen studie gevonden die systematisch screening met geen screening vergelijkt met als uitkomstmaat vroeggeboorte. Derhalve heeft de werkgroep besloten om te kijken naar het effect van behandeling van de drie bovenstaand genoemde infecties die cervicitis veroorzaken ter preventie van vroeggeboorte. Dit bewijs is nodig om een eventueel screeningsadvies mee te onderbouwen. Om zo transparant mogelijk in onze rapportage te zijn, hebben we de initiële PICO over screening wel opgenomen onder ‘search en select’. Uiteindelijk is de vraag die in deze module wordt uitgewerkt in de resultaten sectie dus gericht op behandeling van Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis of Neisseria gonorrhoeae in de zwangerschap en het effect hiervan op vroeggeboorte.
Er zijn twee systematische reviews gevonden over het effect van behandeling van SOA’s tijdens de zwangerschap ter preventie van vroeggeboorte. De resultaten voor Chlamydia trachomatis en Trichomoniasis zijn apart geanalyseerd voor de cruciale uitkomst ‘vroeggeboorte’ en de belangrijke uitkomst ‘bijwerkingen’. Voor andere SOA’s zoals Gonorroe zijn geen studies gevonden die de zoekvraag beantwoordden.
1. Behandeling van Chlamydia trachomatis tijdens de zwangerschap
De bewijskracht voor behandeling van Chlamydia trachomatis tijdens de zwangerschap ter preventie van vroeggeboorte is ‘laag’ wegens het risico op bias en imprecisie. De behandeling van Chlamydia trachomatis met erythromycine lijkt geen effect te hebben op het optreden van vroeggeboorte.
2. Behandeling van Trichomonas tijdens de zwangerschap
De bewijskracht voor behandeling van Trichomonas tijdens de zwangerschap ter preventie van vroeggeboorte is matig wegens het risico op bias. De behandeling van Trichomonas met metrodinazol verhoogt waarschijnlijk het risico op vroeggeboorten.
Uit de literatuurstudie blijkt dat er weinig onderzoek gedaan is naar het effect van behandeling van Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae en Trichomonas vaginalis. En dat vroeggeboorte dan niet altijd als uitkomst is meegenomen. Het is een moeilijk te bestuderen onderwerp, zo geven de auteurs van verscheidene studies aan, omdat de incidentie vaak laag is en dus een groot cohort nodig is om een eventueel effect aan te tonen of uit te sluiten. Daarnaast is het een onderwerp waar een taboe op kan rusten waardoor deelname aan onderzoeken lager uit valt.
Uit de geïncludeerde studies trekken we de conclusie dat behandeling van Chlamydia trachomatis danwel Trichomonas vaginalis het vroeggeboorte percentage niet verlaagt, hierbij in acht nemend dat het matige tot lage graad bewijs is. Dat wil niet zeggen dat behandeling van Chlamydia trachomatis in de zwangerschap niet belangrijk is, maar dan om andere gezondheidsproblemen te voorkomen, zoals de reductie van neonatale conjunctivitis, luchtweginfecties en bij de moeder het reductie van het risico op PID in het kraambed. Het RIVM is in Nederland de aangewezen informatiebron voor advies ten aanzien van infectieziektes, ook in de zwangerschap. Het is dus belangrijk om de behandeladviezen van het RIVM aangaande Chlamydia en andere SOA’s te volgen, ten gunste van de uitkomsten voor moeder en kind. Deze richtlijn is alleen voor de uitkomst vroeggeboorte een aanvulling op deze informatie. Adviezen van het RIVM blijven leidend.
Voor Trichomonas vaginalis ligt dit anders omdat er geen associatie is met negatieve uitkomsten voor de neonaat en infecties vaak asymptomatisch voor de moeder kunnen verlopen. Vrouwen kunnen lange tijd drager blijven van het virus RNA waardoor een random test tot overbehandeling kan leiden. En dat terwijl er wel een associatie van behandeling met metronidazol en vroeggeboorte is gevonden. Echter het hogere risico op andere SOA’s zoals HIV binnen een risico populatie moet wel meegewogen worden.
Voor Neisseria gonorrhoeae hebben we geen studie gevonden die behandeling en effect op vroeggeboorte onderzoekt. Deze infectie kan wel degelijk grote gevolgen hebben in de zwangerschap, zoals neonatale conjunctivitis leidend tot blindheid. Dus ook hierbij geldt dat behandeling noodzakelijk is bij een positieve test.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Bij testen op SOA’s dient, vanzelfsprekend, consent te zijn van de vrouw. Hierbij dient in acht genomen te worden dat een positieve test leidt tot het (dringende) advies tot bron- en contactonderzoek. Hiervan moet iemand zich bewust zijn voordat een onderzoek ingezet moet worden. Tevens kan dit iemand ervan weerhouden een test te ondergaan. Derhalve is goede counseling vooraf essentieel. Cultureel bepaalde opvattingen moeten geëxploreerd worden. Dit geldt omgekeerd ook voor die patiënt die om een test vraagt maar niet tot een risicogroep behoort. Counseling met mogelijke voor- en nadelige effecten is van belang.
Kosten (middelenbeslag)
Aangezien het effect van behandeling niet is aangetoond, is een verdere uiteenzetting over kosteneffectiviteit niet aan de orde. Meer onderzoek is nodig voordat hier een gedegen richting aan gegeven kan worden. En als er meer bewijs komt, kan de extrapolatie van onderzoeksresultaten over verschillende populaties een belemmerende factor zijn. Dit omdat prevalentie en gedrag een belangrijke invloed hebben op de uitkomsten. Derhalve kan vooral onderzoek in de eigen populatie bijdragend zijn aan de discussie.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De conclusies van deze literatuurstudie leveren geen ander advies op dan de huidige zorg.
Rationale van de aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Aangezien er geen bewijs is voor een positief effect van de behandeling van deze SOA’s op vroeggeboorte, is er in dat verlengde nog te weinig informatie om een kosten-baten analyse van screening te maken. Derhalve adviseren wij dus geen screening van de algemene zwangere populatie, noch van een hoog risicogroep (vroeggeboorte in de anamnese) op deze SOA’s, ter preventie van vroeggeboorte.
Wel onderschrijven wij het algemene advies om bij de intake van een zwangere vrouw risicofactoren voor SOA’s uit te vragen. Indien zij tot een risicopopulatie behoort, kan screening voor Chlamydia en N. Gonorrhoeae ingezet worden om bovengenoemde risico’s terug te dringen. Eventueel volgt er in toekomstig onderzoek dan nog bewijs ten aanzien van de toegevoegde waarde van deze strategie op de reductie van vroeggeboorte.
Rationale van de aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventie
Bij de screening op Trichomonas vaginalis willen we terughoudendheid aanbevelen gezien grotere kans op positieve test zonder actieve infectie en bij potentiële nadelen ten aanzien van vroeggeboorte bij behandeling met metronidazol. Op grond daarvan is het een betere strategie om alleen te testen en zo nodig te behandelen bij zwangere vrouwen met symptomen.
Onderbouwing
Achtergrond
Er is geen algemeen screeningsadvies in Nederland voor Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis of Neisseria gonorrhoea in de zwangerschap. Cohort studies zoals de Generation-R studie uit Rotterdam, lieten een associatie zien (na correctie voor confounders) tussen een infectie met C. trachomatis en vroeggeboorte voor de 32 en 35 weken (Rours, 2011). In deze richtlijn module willen we de vraag beantwoorden of er bewijs is dat een strategie van screening en behandeling van asymptomatische zwangere vrouwen bijdraagt aan een reductie in vroeggeboorte.
Conclusies / Summary of Findings
- What is the effect of screening on sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
No studies were found comparing the effect of screening versus no screening for a sexually transmitted disease during pregnancy.
- What is the effect treatment of sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
1. Preterm birth
Chlamydia trachomatis
1.1 Erythromycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
Low GRADE | The treatment of Chlamydia trachomatis in pregnant women with erythromycin compared to placebo may result in little to no difference in preterm birth risk. Sources: Cluver, 2017 |
Trichomoniasis
1.2 Metrodinazole versus placebo in the treatment of Trichomoniasis
Moderate GRADE | The treatment of Trichomoniasis in pregnant women with metrodinazole compared to placebo likely increases preterm birth risk. Sources: Gülmezoglu, 2017 |
2. Side effects
Chlamydia trachomatis
2.1 Erythromycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
Low GRADE | The treatment Chlamydia trachomatis in pregnant women with erythromycin compared to placebo may increase the occurrence of side effects including vomiting, diarrhea, abdominal pain, nausea and appetite loss. Sources: Cluver, 2017 |
2.2 Clindamycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
Low GRADE | The treatment Chlamydia trachomatis in pregnant women with clindamycin compared to placebo may increase the occurrence of side effects including rash and mild gastrointestinal complaints including nausea and vomiting, abdominal pain, cramps and diarrhea. Sources: Cluver, 2017 |
2.3 Metrodinazole versus placebo in the treatment of Trichomoniasis
Moderate GRADE | The treatment of Trichomoniasis in pregnant women with metrodinazole compared to placebo likely increases the occurrence of side effects, primarily gastrointestinal symptoms. Sources: Gülmezoglu, 2017, Klebanoff 2001 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Cluver (2017) is a Cochrane systematic review of the interventions for treating genital Chlamydia trachomatis infection in pregnancy. The review compared the effect of various antibiotics versus placebo (or versus another antibiotics) on (I) microbiological cure, (II) maternal side effects of treatment and (III) other secondary outcomes including preterm birth, repeated infections, preterm rupture of membranes, perinatal mortality and low birthweight. Inclusion criteria were (cluster) randomized controlled trials (RCTs) investigating the effect of any antibiotic treatment compared to no treatment or placebo in pregnant women with a confirmed Chlamydia trachomatis infection. The systematic search was performed on June 26th, 2017. A pooled analysis was performed when possible, using a random effects model to produce an overall summary. The review included 15 trials, however for the purpose of this literature summary we included only the two trials from the review that compared antibiotics versus placebo on preterm birth and maternal side effects. Two RCTs were included: a trial including 414 pregnant women with Chlamydia trachomatis (205 intervention and 209 control) comparing the effect of erythromycin with placebo on preterm birth and maternal side effects (Martin 1997) and a trial including 135 pregnant women with Chlamydia trachomatis comparing the effect of erythromycin (n=40) and clindamycin (n=42) with placebo (n=44) on maternal side effects (Alger 1991). Preterm birth was defined as birth <37 weeks’ GA (Martin 1997), and maternal side effects were not defined.
Gülmezoglu (2011) is a Cochrane systematic review that analysed the interventions for treating Trichomoniasis during pregnancy. The review compared the effect of any treatment for Trichomoniasis versus no treatment (or versus another treatment) on (I) adverse pregnancy outcomes such as preterm birth, low birth weight and intra-uterine infection, (II) parasitological cure confirmed by repeat testing after treatment and (III) symptomatic relief, side effects, recurrence of infection and satisfaction with treatment. Inclusion criteria were randomized trials which made an attempt to compare different forms of treatment for Trichomoniasis. The systematic search was performed on January 14th, 2011. The review included 2 trials; however, for the purpose of this literature summary we included only one trial which reported on preterm birth. No trials were included that assessed the effect of treatment versus placebo on side effects. One RCT was included, assessing the effect of metronidazole versus placebo on preterm birth in 617 asymptomatic pregnant women with Trichomoniasis (320 treatment and 297 placebo) (Klebanoff 2001). In this trial preterm birth was defined as delivery completed at less than 37 weeks (259 days) of gestation (Klebanoff 2001).
Results
- What is the effect of screening on sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
No studies were found comparing the effect of screening versus no screening for a sexually transmitted disease during pregnancy.
- What is the effect treatment of sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
1. Outcome Preterm birth
Chlamydia trachomatis
1.1 Erythromycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
Cluver (2017) included one placebo-controlled trial (405 women) on the effect of erythromycin for the treatment of pregnant women with Chlamydia trachomatis on preterm birth (Figure 1). Preterm birth was defined by the trial authors as birth <37 weeks (Martin 1997). The treatment with erythromycin during pregnancy did not lead to a clinically relevant difference in preterm birth (1 trial, 405 women, RR 0.90, 95% CI 0.56 to 1.46).
Figure 1. Preterm birth comparison erythromycin versus placebo in treatment Chlamydia trachomatis
Source: Cluver, 2017, Z: p-value of the pooled effect; CI: confidence interval.
Trichomoniasis
1.2 Metrodinazole versus placebo in the treatment of Trichomoniasis
Gülmezoglu (2011) included one placebo-controlled trial (604 women) on the effect of metrodinazole for the treatment of Trichomoniasis (asymptomatic women) on preterm birth (Figure 2). Preterm birth was defined by the trial authors as delivery completed at less than 37 weeks (259 days) of gestation (Klebanoff 2001). The trial (planned sample size N=1900) was ended prematurely based on the slow rate of accrual of subjects and the unexpected but consistent increase in the risk of preterm delivery in the metronidazole group (RR 1.78, 95% CI 1.19 to 2.66).
Figure 2. Preterm birth comparison metrodinazole versus placebo in treatment Trichomoniasis
Source: Gülmezoglu, 2011, Z: p-value of the pooled effect; CI: confidence interval.
2. Side effects
Chlamydia trachomatis
2.1 Erythromycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
Cluver (2017) included two placebo-controlled trials (495 women) in which the side effects of erythromycin were reported. Side effects were not defined by trial authors, but included vomiting, diarrhoea, abdominal pain (Alger 1991), nausea and appetite loss (Martin 1997). It is uncertain if erythromycin is causing a higher incidence of side effects compared to placebo (2 trials, 495 women, RR 2.93, 95%CI 0.36 to 23.76).
Figure 3. Side effects comparison erythromycin versus placebo in treatment Chlamydia trachomatis
Source: Cluver, 2017, Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistical heterogeneity; CI: confidence interval.
2.2 Clindamycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
Cluver (2017) included one placebo-controlled trial (85 women) in which the side effects of clindamycin were reported. Side effects were not defined by trial authors, however the side effects included a rash and mild gastrointestinal complaints including nausea and vomiting, abdominal pain, cramps and diarrhoea (Alger 1991). It is uncertain if clindamycin is causing a higher incidence of side effects compared to placebo (1 trial, 85 women, RR 5.37, 95%CI 0.65 to 44.01).
Figure 4. Side effects comparison clindamycin versus placebo in treatment Chlamydia trachomatis
Source: Cluver, 2017, Z: p-value of the pooled effect; CI: confidence interval.
2.3 Metrodinazole versus placebo in the treatment of Trichomoniasis
Gülmezoglu (2011) did not report the side effects of metronidazole in the treatment of Trichomoniasis. However, the original study by Klebanoff (2001) reported a 14.1% side effects frequency in the metrodinazole group versus 6.4% in the placebo group (544 women, p=0.003). The authors did not specify which side effects were investigated, however they did report that gastrointestinal symptoms were the side effects that were primarily increased (13.0% versus 5.2%).
Level of evidence of the literature
- What is the effect of screening on sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
No studies were found comparing the effect of screening versus no screening for a sexually transmitted disease during pregnancy.
- What is the effect of treatment of sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
The risk of bias assessments performed by the systematic review authors (Evidence table 3), were used to evaluate the level of evidence.
1. Preterm birth
Chlamydia trachomatis
1.1 Erythromycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
The level of evidence regarding the outcome measure ‘preterm birth’ and treatment of Chlamydia trachomatis with erythromycin started high and was downgraded by 2 levels to a low GRADE due to study limitations (unclear random sequence generation, unclear allocation concealment, unclear completeness of outcome data (Cluver 2017)), and imprecision (the 95% CI includes both the upper and lower limits of clinical relevance).
Trichomoniasis
1.2 Metrodinazole versus placebo in the treatment of Trichomoniasis
The level of evidence regarding the outcome measure ‘preterm birth’ and treatment of Trichomoniasis with metrodinazole started high and was downgraded to a moderate GRADE due to study limitations (risk of bias: unclear allocation concealment, unclear selective reporting (Gülmezoglu 2011).
2. Side effects
Chlamydia trachomatis
2.1 Erythromycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
The level of evidence regarding the outcome measure ‘side effects’ and treatment of Chlamydia trachomatis with erythromycin started high and was downgraded by 2 levels to a low GRADE due to study limitations (risk of bias: unclear random sequence generation, unclear allocation concealment, unclear blinding of outcome assessment (Cluver 2017)), and imprecision (the 95% CI includes both the upper and lower limits of clinical relevance).
2.2 Clindamycin versus placebo in the treatment of Chlamydia trachomatis
The level of evidence regarding the outcome measure ‘side effects’ for treatment of Chlamydia trachomatis with clindamycin started high and was downgraded by 2 levels to a low GRADE due to study limitations (risk of bias: unclear random sequence generation, unclear allocation concealment and unclear blinding of outcome assessment (Cluver 2017)) and imprecision (the 95% CI includes both the upper and lower limits of clinical relevance).
2.3 Metrodinazole versus placebo in the treatment of Trichomoniasis
The level of evidence regarding the outcome measure ‘side effects’ for treatment of Trichomoniasis with metronidazole started high and was downgraded by one level to a moderate GRADE because of study limitations (risk of bias: unclear allocation concealment, unclear selective reporting (Gülmezoglu 2011)).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following 2 questions:
- What is the effect of screening on sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
P: Pregnant women
I: Screening for a sexually transmitted disease (Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis and Neisseria Gonorrhea)
C: No screening
O: Preterm birth (including birth < 28 weeks’ gestational age, <34 weeks’ GA and <37 weeks’ GA) and maternal side effects
- What is the effect treatment of sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
P: Pregnant women with STD
I: Treatment of a sexually transmitted disease (Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis and Neisseria Gonorrhea)
C: No treatment
O: Preterm birth (including birth < 28weeks’ gestational age, <34 weeks’ GA and <37 weeks’ GA) and maternal side effects
Relevant outcome measures
The guideline development group considered ‘preterm birth’ as a critical outcome measure for decision making and ‘side effects’ as an important outcome measure.
The working group defined the outcome measures as follows: preterm birth <37 weeks’ gestational age (GA), preterm birth <34 weeks’ GA and preterm birth <28 weeks’ GA. The outcome serious side effects was not defined, but definitions were used as reported in the studies.
The working group defined a relative risk (RR) of ≤0.9 or ≥1.1 for the outcomes preterm birth and serious side effects as a minimal clinically important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until October, 16th 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 57 hits.
No studies were found for PICO #1 |(screening). For PICO #2 (treatment) twenty-six studies were initially selected based on title and abstract screening. Full texts were selected based on the following inclusion criteria:
- A comparison was made of treatment versus no treatment of Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis or Gonorrhoe during pregnancy;
- The crucial outcome ‘preterm birth’ was reported;
- Original study data could be extracted.
Two systematic reviews, meeting the inclusion criteria, were selected for the analysis of the literature.
Results
- What is the effect of screening on sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
No studies were found comparing the effect of screening versus no screening for a sexually transmitted disease during pregnancy.
- What is the effect treatment of sexually transmitted diseases during pregnancy on the occurrence of preterm birth?
Two systematic reviews were included in the analysis of the literature, one about Chlamydia trachomatis (Cluver, 2017) and one about Trichomonas vaginalis (Gülmezoglu, 2011). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
Cluver C, Novikova N, Eriksson DO, Bengtsson K, Lingman GK. Interventions for treating genital Chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Sep 22;9:CD010485.
Gülmezoglu AM, Azhar M. Interventions for Trichomoniasis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11;(5):CD000220.
Klebanoff MA, Carey JC, Hauth JC, Hillier SL, Nugent RP, Thom EA, Ernest JM, Heine RP, Wapner RJ, Trout W, Moawad A. Failure of metronidazole to prevent preterm delivery among pregnant women with asymptomatic Trichomonas vaginalis infection. New England Journal of Medicine. 2001 Aug 16;345(7):487-93.
Rours GI, Duijts L, Moll HA, Arends LR, de Groot R, Jaddoe VW, Hofman A, Steegers EA, Mackenbach JP, Ott A, Willemse HF, van der Zwaan EA, Verkooijen RP, Verbrugh HA. Chlamydia trachomatis infection during pregnancy associated with preterm delivery: a population-based prospective cohort study. Eur J Epidemiol. 2011 Jun;26(6):493-502.
Evidence tabellen
Evidence table 1
Research question: What is the effect of treatment versus no treatment of a sexual transmittable disease on the outcome preterm birth (crucial outcome) and maternal side effects (important outcome)?
Evidence table 2: quality assessment
Study First author, year | Appropriate and clearly focused question? Yes/no/unclear | Comprehensive and systematic literature search? Yes/no/unclear | Description of included and excluded studies? Yes/no/unclear | Description of relevant characteristics of included studies? Yes/no/unclear | Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies? Yes/no/unclear/not applicable | Assessment of scientific quality of included studies? Yes/no/unclear | Enough similarities between studies to make combining them reasonable? Yes/no/unclear | Potential risk of publication bias taken into account? Yes/no/unclear | Potential conflicts of interest reported? Yes/no/unclear | ||||||||
Cluver, 2017 | Yes | Yes | Yes | No: authors only described the comparison (which medication compared to what) in the included studies. No other relevant study characteristics were described in the results section. | Not applicable | Yes | Unclear: the heterogeneity of the included studies for the only combined outcome “side effects” is high (I2: 77.63%). It is unclear if the similarities (e.g. side effects definition, follow up time) were similar enough to make combining them reasonable. | Yes | Yes | ||||||||
Gülmezoglu, 2011 | Unclear: exclusion criteria were not clearly described in the methods section | Yes | Yes | Yes | Not applicable | Yes | Not applicable: for the only outcome that is assessed for this review “preterm birth” only one study was included. | Unclear: it was assessed only descriptive without giving a clear judgement. | No | ||||||||
Evidence table 3: risk of bias assessment by Cluver (2017) and Gülmezoglu (2011)
1. Risk of bias of included studies by Cluver (2017)
2. Risk of bias of included study by Gülmezoglu (2011)
Table of excluded studies
Author and year | Reason for exclusion |
Ahmadi 2018 | Wrong intervention |
Andrews 2006 | More recent systematic review available (Gülmezoglu 2011) |
Bánhidy | Not available in English |
Blas 2007 | Wrong design: retrospective cohort study |
Carey 2001 | Wrong design: no systematic review |
Carey 2003 | Wrong design: commentary paper |
Comúnian-Carrasco 2018 | Wrong comparison |
Cunnington 2013 | Wrong design: no systematic review |
De Attayde Silva 2011 | Wrong comparison |
De Borborema-Alfaia 2013 | Wrong comparison |
Déak 1997 | Wrong comparison |
Dunlow 1990 | Wrong comparison |
Eschenbach 2005 | Wrong design: commentary paper |
French 2006 | Wrong comparison |
Gülmezoglu 2000 | More recent review available by Gülmezoglu |
Gülmezoglu 2002 | More recent review available by Gülmezoglu |
Gao 2014 | Wrong comparison |
Gibbs 1997 | Wrong design: narrative review |
Gjerdingen 1992 | Wrong comparison |
Gjerdingen 1992b | Wrong comparison |
Goldenberg 2001 | Wrong comparison |
Haghighi Hasanabad 2008 | Wrong comparison |
Hay 2007 | Wrong design: narrative review |
Kanninen 2019 | Wrong comparison |
Kigozi 2003 | Excluded in included systematic review by Gülmezoglu (2011) |
Kirschbaum 1993 | Wrong participants |
Kiss 2004 | Wrong participants |
Kiss 2005 | Summary of Kiss 2004 |
Kiss 2006 | Cost effectiveness of Kiss 2004 |
Kiss 2010 | Wrong participants, wrong comparison |
Kovács 1998 | Wrong design: retrospective cohort study |
Low 2016 | Wrong participants |
Marai 2001 | Wrong design: narrative review |
Martin 1997 | Included by Cluver 2017 |
Mertz 2001 | Wrong design: narrative review |
Morency 2007 | Wrong participants |
Moutquin 1999 | Wrong design: retrospective cohort study. Wrong comparison. |
Nyári 2001 | Wrong design, wrong comparison |
Odendaal 2006 | Wrong design, wrong comparison |
Okun 2005 | Results one study (Klebanoff 2001) about trichomonas already included in systematic review by Gülmezoglu (2011) |
Olson-Chen 2018 | Wrong comparison |
Riggs 2004 | More recent systematic review available by Cluver (2017) |
Roshani 2018 | Wrong participants |
Rours 2011 | Wrong comparison |
Rours 2016 | Wrong comparison |
Sangkomkamhang 2009 | Earlier version of Sangkomkamhang 2015 |
Sangkomkamhang 2015 | Only included trial by Kiss (2004) which is already excluded |
Silver 2014 | Wrong comparison |
Stringer 2010 | Trial excluded by Gülmezoglu (2011) |
Swadpanich 2008 | Earlier version of Sangkomkamhang (2015) |
Sweet 1987 | Wrong comparison |
Vallely 2018 | Wrong design: protocol |
Van Schalkwijk 2015 | Wrong design: guideline without original study data |
Van Schalkwijk 2005 | Wrong design: brief summary of Kiss (2004) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 20-11-2024
Laatst geautoriseerd : 20-11-2024
Geplande herbeoordeling : 20-11-2029
Initiatief en autorisatie
Initiatief:
- Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
- Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
- Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
- Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
- Care4Neo (voorheen Vereniging van Ouders van Couveusekinderen - VOC)
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere vrouwen zonder klinische verschijnselen van een vroeggeboorte, die al dan niet in een eerdere zwangerschap een spontane vroeggeboorte hebben doorgemaakt.
Werkgroep
- Prof. dr. M.A. Oudijk, gynaecoloog, NVOG (voorzitter)
- Dr. N. Horree, gynaecoloog, NVOG
- Dr. J.B. Derks, gynaecoloog, NVOG
- Dr. T.A.J. Nijman, gynaecoloog, NVOG
- Dr. F. Vlemmix, gynaecoloog, NVOG
- Dr. D.A.A. van der Woude, gynaecoloog, NVOG
- L.T. Brammerloo-Read, MSc, verloskundige, KNOV
- Dr. M.A.C. Hemels, kinderarts-neonatoloog, NVK
- F.A.B.A. Schuerman, MSc, kinderarts-neonatoloog, NVK
- J.D.M. Wagemaker, patiëntenvereniging, Care4Neo
Met ondersteuning van:
- Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot augustus 2022)
- T. Geltink, MSc, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf augustus 2022)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Werkgroeplid | Functie | Nevenfuncties | Gemelde belangen | Ondernomen actie |
Prof. dr. M.A. Oudijk | Gynaecoloog | Voorzitter Pijler FMG van de NVOG, onbetaald, alleen vacatiegelden. Voorzitter wetenschapscommissie pijler FMG, onbetaald. Member of the board of the foundation 'Stoptevroegbevallen'; a non-profit foundation with the purpose to raise funds for research projects on preterm labour/birth, onbetaald. Member of the scientific committee of the 'Fonds Gezond Geboren', a non-profit foundation with the purpose to raise funds for reserarch projects on preterm birth and placental insufficiency, onbetaald. Member of the advisory board of the N3, the Dutch Neonatology research network, onbetaald. President of the European Spontaneous Preterm Birth Congress to be held in Haarlem, The Netherlands, www. espbc.eu, onbetaald | 2015 ZonMW836041012 The effect of tocolysis with nifedipine or atosiban on infant development: the APOSTEL III follow-up study. € 43,772. 2015 ZonMW 836041006 Low dose aspirin in the prevention of recurrent spontaneous preterm labour: the APRIL study € 351.898. 2016 Zon|MW 80-84800-98-41027 Atosiban versus placebo in the treatment of late threatened preterm labour: the APOSTEL VIII study € 1.393.639. Hoofdaanvrager/projectleider van deze vroeggeboorte studies. Subsidie wordt alleen aangewend ten behoeve van het onderzoek, promoventi etc. Geen persoonlijke salariëring vanuit deze ZonMw studie | geen restricties |
Dr. N. Horree | Gynaecoloog | geen | Participatie binnen ziekenhuis aan consortium studies vanuit de NVOG. Hieronder vallen ook onderzoek naar vroeggeboorte (o.a. Apnel studies) en preventie vroeggeboorte (April). QP PC - studies | geen restricties |
Dr. J.B. Derks | Gynaecoloog | Lid bestuur werkgroep perinatologie en maternale ziektes (onbetaald); Lid otterlo groep (Cie. Ontwikkeling richtlijnen obstetrie) (onbetaald) | Deelname consortiumstudies waaronder de April studie | geen restricties |
T.A.J. Nijman | Gynaecoloog | Lid Commissie Gynaecongres, VAGO-vertegenwoordiger, onbetaald; Lid Koepel Wetenschap. VAGO-vertegenwoordiger, onbetaald | Project groep April studie, ZonMW gesponsorde Consortium studie naar aspirine vs placebo bij preventie herhaalde vroeggeboorte. | geen restricties |
Dr. F. Vlemmix | Gynaecoloog | Lid werkgroep patiëntcommunicatie NVOG | geen | geen restricties |
Dr. D.A.A. van der Woude | Gynaecoloog & postdoc | geen | geen | geen restricties |
L.T. Brammerloo-Read | Verloskundige | geen | De praktijk + kliniek waarin werkzaam heeft deelname in cervix-meting van patiënten om vroeggeboorte op te kunnen sporen, hierbij geen financieel belang. | geen restricties |
Dr. M.A.C. Hemels | Kinderarts-neonatoloog | Faculty cursus antibiotica bij kinderen, betaald | Deelname APRIL studie, meelezen protocol betreffende de neonatale uitkomst maten | geen restricties |
F.A.B.A. Schuerman | Kinderarts-neonatoloog | Bestuurslid stichting kindersedatie Nederland (betaald) | geen | geen restricties |
J.D.M. Wagemaker | Patiëntvertegenwoordiger care | geen | geen | geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis en Vereniging Ouders Couveusekinderen voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie en een afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis en Vereniging Ouders Couveusekinderen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor zwangere vrouwen zonder klinische verschijnselen van een vroeggeboorte, die al dan niet in een eerdere zwangerschap een spontane vroeggeboorte hebben doorgemaakt. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Patiëntenfederatie Nederland, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, LAREB, Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica, Kind en Ziekenhuis via een schriftelijke knelpunteninventarisatie .
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
GRADE | Definitie |
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers | ||
Sterke aanbeveling | Zwakke (conditionele) aanbeveling | |
Voor patiënten | De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. | Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
Voor behandelaars | De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. | Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
Voor beleidsmakers | De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. | Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.
Bijlagen
- Toepassen
- Implementatieplan
- Onderzoek
- Kennislacunes
